Il consumo di bevande alcoliche è molto diffuso, ma è anche una causa importante di morbilità e mortalità in tutto il mondo. La maggior parte delle persone può controllare il proprio comportamento nel bere alcol, ma alcuni diventano bevitori eccessivi e possono alla fine sviluppare un uso problematico di alcol (AUD, Alcohol use disorder). La presentazione clinica del disturbo è molto eterogenea, ma è spesso accompagnata da deficit delle funzioni esecutive, cioè da alterazioni delle capacità cognitive superiori coinvolte nell'autocontrollo, nella regolazione delle emozioni, nella motivazione, nella memoria di lavoro, nel processo decisionale, nell'attenzione e nella flessibilità cognitiva.
Clinicamente, l'uso eccessivo di alcol negli esseri umani provoca danni nella corteccia prefrontale, determinando il forte desiderio di alcol, così come la compromissione del funzionamento cognitivo. Recentemente nella ricerca sulle dipendenze hanno destato molto interesse i recettori metabotropici del glutammato di gruppo II, a causa della loro abbondanza nel percorso dalla corteccia prefrontale mediale (mPFC) al nucleo accumbens (NAc), che media il desiderio della sostanza e la ricaduta, nonché la flessibilità cognitiva.
Durante Insight 2021 Marcus Meinhardt, del Central Institute of Mental Health Mannheim, ha presentato i dati preclinici delle ricerche del suo gruppo sull’ipotesi di usare gli psichedelici come trattamento per l’uso problematico di alcol. La presentazione del Dr. Meinhardt si è concentrata sul ruolo del recettore mGluR2 (metabotropic glutamate receptor 2), ritenuto un bersaglio particolarmente importante dei neuroadattamenti indotti dalle droghe, dal momento che è stato riportato che l'esposizione a lungo termine a droghe d'abuso provoca la sua downregulation e una sua funzione ridotta.
I dati dimostrano che la dipendenza da alcol, sia negli esseri umani (sono stati analizzati sezioni di cervello di cadaveri di soggetti con AUD) che nei ratti, porta a una riduzione di lunga durata dell'espressione mGluR2, in particolare nella sottoregione infralimbica della mPFC, che è associata a una perdita di controllo sul comportamento di ricerca di alcol nei ratti. Inoltre, che mGluR2 può modulare la flessibilità cognitiva e che la sua stimolazione migliora la flessibilità cognitiva nei ratti.
Per testare l’ipotesi che una disfunzione mGluR2 nella mPFC possa comprendere un meccanismo molecolare comune per i deficit in diversi domini comportamentali, il team di Meinhardt ha valutato la flessibilità cognitiva nei ratti alcol-dipendenti. I risultati ottenuti identificano un deficit di mGluR2 nella mPFC come un meccanismo patologico comune che è necessario e sufficiente sia per l'aumento del craving sia per la ridotta flessibilità cognitiva nei ratti, identificando l'attivazione mGluR2 come un potenziale meccanismo terapeutico nella dipendenza da alcol.
Il ruolo di mGluR2 potrebbe aprire le porte ad un uso terapeutico degli psichedelici nei pazienti con AUD. Infatti, gli psichedelici classici, come l’LSD o la psilocibina, agiscono stimolando i recettori della serotonina 2A (5-HT2AR) nel cervello. Questi recettori sono espressi in grande quantità nella corteccia, specialmente nelle regioni di alto livello della gerarchia funzionale del cervello.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che 5-HT2AR e mGluR2 possono assemblarsi e formare un unico complesso funzionale, modulando le proprie funzioni vicendevolmente. Questo complesso eteromerico è stato implicato nel meccanismo d'azione degli psichedelici (risposta di contrazione della testa alterata in presenza di agonisti mGluR2/3, antagonisti e modulatori allosterici positivi mGluR-selettivi). La necessità di mGluR2 nell'evocare la risposta di contrazione della testa è già stata dimostrata in topi knockout mGluR2 in due studi indipendenti.
Gli studi preclinici del gruppo del Dr. Meinhardt suggeriscono che la psilocibina è in grado di aumentare i livelli di mGluR2, determinando una diminuzione del craving e delle ricadute. Secondo Meinhardt questi risultati preclinici forniscono già il supporto per ritenere mGluR2 il bersaglio molecolare per il trattamento della ridotta flessibilità cognitiva, il craving e le risposte alle ricadute nei pazienti alcol-dipendenti, e suggeriscono la possibilità di una traduzione clinica, ad esempio eseguendo un trial di medicina sperimentale in pazienti alcol-dipendenti al fine di dimostrare una migliore flessibilità cognitiva in risposta a una singola somministrazione di un modulatore allosterico.
Fonte: Meinhardt M, Psychedelics as a Treatment for Alcohol use Disorder: Insights from Preclinical Models, Insight 2021