5 abstract premiati alla UEG WEEK 2023
Si è da poco conclusa la UEG Week 2023, l’annuale congresso internazionale organizzato dalla United European Gastroenterology. Hanno partecipato all’evento oltre 11.000 persone, in presenza, a Copenaghen, e online.
Il resmetirom può portare alla risoluzione della steatoepatite non alcolica e migliorare la fibrosi epatica1
Secondo i dati di 52 settimane dello studio clinico di fase 3 MAESTRO-NASH, il Resmetirom somministrato a dosi giornaliere di 80-100 mg è efficace e sicuro per i pazienti affetti da NASH e fibrosi epatica. Il Resmetirom è un agonista selettivo dei recettori tiroidei beta progettato per trattare le cause sottostanti della NASH nel fegato, e lo studio MAESTRO-NASH è un trial in corso della durata di 54 mesi che testa questo meccanismo d'azione. Gli endpoint principali dello studio riguardano la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi e il miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento dell'attività della NASH. I risultati hanno mostrato che la risoluzione della NASH è stata ottenuta nel 26% dei pazienti trattati con 80 mg di Resmetirom e nel 30% dei pazienti trattati con 100 mg, mentre il miglioramento della fibrosi è stato riportato nel 24% dei pazienti con 80 mg e nel 26% dei pazienti con 100 mg. Gli effetti positivi si sono verificati anche su endpoint secondari, come la riduzione del colesterolo LDL a 24 settimane. Gli eventi avversi sono stati simili tra i gruppi di trattamento, con diarrea e nausea come effetti collaterali più comuni. Il Resmetirom sembra essere ben tollerato. Questa ricerca in corso potrebbe rappresentare una possibile terapia per prevenire la progressione verso la cirrosi e/o malattie epatiche avanzate, offrendo la prima opzione di trattamento medico per la NASH.
Il sistema di rilevamento computerizzato raggiunge in ambito istologico prestazioni superiori a quelle degli endoscopisti2
Un innovativo studio clinico ha rivelato che i sistemi di rilevamento assistiti dal computer (CADe, Computer Aided Detection) possono individuare polipi colorettali extra non rilevati dagli endoscopisti. La precoce individuazione del cancro del colon-retto può migliorare le possibilità di sopravvivenza a 5 anni, ma solo circa il 40% dei casi di cancro colorettale viene scoperto in questa fase precoce. Pertanto, alla luce dei miglioramenti nella rilevazione dei polipi colorettali con il CADe, gli investigatori hanno avviato lo studio innovativo CAD-ARTIPOD [Clinical vAliDation of ARTificial Intelligence in POlyp Detection] per testare clinicamente un nuovo CADe multipiattaforma in nove centri europei.
Questo studio multicentrico prospettico è innovativo perché ha permesso di valutare le prestazioni sia del CADe che degli endoscopisti. Il sistema CADe è stato progettato combinando una rete neurale convoluzionale con una rete neurale ricorrente per la rilevazione di polipi colorettali addestrati in tutte le modalità di imaging. Gli endoscopisti partecipanti erano all'oscuro dei risultati del CADe, mentre un secondo osservatore addestrato valutava e classificava in tempo reale i risultati del CADe. Se un polipo rilevato dal CADe non veniva individuato dagli endoscopisti, venivano informati per la conferma della scoperta.
Dei 2141 polipi raccolti da 946 pazienti, la sensibilità del CADe è stata del 0,946, rispetto al 0,961 degli endoscopisti. Pertanto, il principale endpoint di superiorità tra il CADe e gli endoscopisti non è stato raggiunto. Tuttavia, il sistema CADe ha individuato il 3,7% di polipi in più che erano sfuggiti agli endoscopisti. Considerando l'istologia come standard diagnostico, il CADe ha superato gli endoscopisti con una sensibilità del 0,96 rispetto al 0,95 (P<0,05), con un tasso di individuazione in più del 5%. Il tasso di individuazione dei polipi di base è aumentato dal 0,47 al 0,70 (odds ratio [OR]: 2,76; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 2,26-3,37) durante lo studio, mentre il tasso di individuazione degli adenomi è passato dal 0,38 al basale al 0,50 (OR: 1,52; 95% CI: 1,26-1,85).
Dato l'alto tasso di mancato rilevamento della colonscopia standard di riferimento, le valutazioni obiettive fornite dai sistemi CADe offrono il potenziale per una più precoce individuazione dei polipi cancerosi.
Il trattamento a lungo termine con mirikizumab è efficace e sicuro per la colite ulcerosa da moderata a grave3
Il mirikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega alla subunità p19 dell'interleuchina 23 ed è parte di un programma di sperimentazione clinica in tre fasi chiamato LUCENT.
I risultati ottenuti in questa fase dello studio (LUCENT-3) hanno dimostrato che il mirikizumab mantiene l'efficacia e la sicurezza a lungo termine nei pazienti che avevano risposto positivamente al trattamento entro la settimana 52. Durante il trattamento a lungo termine di 104 settimane con mirikizumab, la maggior parte dei pazienti ha mostrato miglioramenti clinici, endoscopici, istologici e sintomatici. Questi miglioramenti includono una riduzione dei sintomi come la frequenza delle evacuazioni, la scomparsa del sangue nelle feci, e la remissione clinica.
I dati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con mirikizumab è stato efficace sia per i pazienti che avevano avuto una risposta positiva al trattamento entro la settimana 52, sia per quelli che avevano raggiunto la remissione entro la stessa fase. Inoltre, non sono emersi segnali di sicurezza nuovi e non sono stati segnalati decessi. La percentuale di interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi è stata bassa, e gli effetti avversi gravi sono stati riportati solo in una piccola percentuale dei pazienti.
In conclusione, il trattamento a lungo termine con mirikizumab sembra essere una valida opzione per i pazienti con UC moderata-severa che non avevano risposto positivamente a trattamenti precedenti. Il farmaco offre benefici clinici, endoscopici, istologici e sintomatici in questa complessa area terapeutica.
La chirurgia potrebbe non essere la risposta per ridurre il rischio di adenocarcinoma esofageo nei pazienti con esofago di Barrett4
Uno studio condotto su una vasta popolazione ha rivelato che la chirurgia anti-reflusso non è superiore alla terapia farmacologica anti-reflusso nella prevenzione del cancro dell'esofago di tipo adenocarcinoma nei pazienti affetti da esofago di Barrett (BO).
La chirurgia anti-reflusso era stata considerata come una potenziale misura preventiva per ridurre il rischio di sviluppare il cancro dell'esofago, dato che è stata ritenuta almeno altrettanto efficace dei farmaci anti-reflusso nel controllo dei principali fattori di rischio del cancro dell'esofago di tipo adenocarcinoma. Tuttavia, uno studio approfondito ha confrontato i risultati tra pazienti con BO sottoposti a chirurgia anti-reflusso e quelli che avevano utilizzato la terapia farmacologica anti-reflusso.
I pazienti inclusi nello studio provenivano da quattro Paesi e avevano una diagnosi di BO. Il periodo di follow-up è stato di 32 anni. Durante questo lungo periodo, i risultati hanno mostrato che i pazienti sottoposti alla chirurgia anti-reflusso non avevano una riduzione del rischio di sviluppare il cancro dell'esofago rispetto a coloro che avevano utilizzato la terapia farmacologica anti-reflusso, ma anzi, il rischio era aumentato. Inoltre, il rischio era aumentato man mano che il periodo di follow-up si prolungava.
In sintesi, lo studio ha dimostrato che, tra i pazienti con esofago di Barrett, la chirurgia anti-reflusso non comporta una riduzione del rischio di sviluppare il cancro dell'esofago di tipo adenocarcinoma rispetto alla terapia farmacologica anti-reflusso. Al contrario, sembra che il rischio aumenti nel corso del tempo tra coloro che hanno subito l'intervento chirurgico.
Le segnalazioni oncogeniche di GNAS e KRAS guidano la displasia in un modello organoide derivato da iPSC per la neoplasia pancreatica cistica5
Un nuovo studio ha scoperto che la mutazione GNASR201C promuove la formazione precoce della displasia e amplifica gli effetti della mutazione KRASG12D.
Le neoplasie papillari mucinose intraduttali (IPMN) sono neoplasie cistiche del dotto pancreatico che possono evolvere in adenocarcinomi invasivi. Queste neoplasie spesso presentano mutazioni attivanti nella proteina di legame nucleotidico di guanina, stimolante alfa (GNAS) e/o nel gene Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), ma le interazioni e le comunicazioni tra queste mutazioni sono poco comprese.
I ricercatori hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Hanno investigato entrambe le mutazioni utilizzando un modello di vescica urinaria suina per monitorare la formazione delle neoplasie.
Dopo 2 settimane dal trapianto, tutti i trapianti hanno mostrato la presenza di strutture duttali pancreatiche positive alla citocheratina 7 e 19, dimostrando un robusto fenotipo cistico attribuibile principalmente a GNASR201C, che è rimasto stabile per 8 settimane. L'induzione di KRASG12D nel corso di 6 settimane ha portato a un ingrandimento della luminosità del dotto, un effetto più evidente quando era presente GNASR201C. Inoltre, è stata osservata un'espressione significativa di mucina 2, associata al sottotipo IPMN intestinale, dipendente da GNASR201C.
L'analisi quantitativa delle strutture duttali displastiche ha rivelato un aumento della displasia di basso grado causata sia da KRASG12D che da GNASR201C. Tuttavia, la combinazione di entrambe le mutazioni era associata a un notevole aumento del numero di strutture duttali displastiche di alto grado. In queste strutture duttali è stata osservata una prolifrazione prolifica, principalmente guidata da GNASR201C. KRASG12D ha significativamente aumentato il numero di nuclei positivi per la p21, indicativo di una proliferazione aumentata, mentre un background di doppia mutazione di KRASG12D e GNASR201C ha ridotto questo effetto, indicando una diminuzione della senescenza indotta dall'oncogene.
La scoperta chiave è che GNASR201C influenza la formazione precoce della displasia e amplifica la displasia guidata da KRASG12D, in particolare nei casi di alto grado. Inoltre, la maggiore proliferazione e la ridotta senescenza in questo contesto suggeriscono che GNASR201C potrebbe eludere la senescenza indotta dall'oncogene. Questo modello unico di iPSC derivato dai pazienti offre preziosi spunti sulle meccaniche alla base della formazione di IPMN e della sua evoluzione verso l'invasività.
- Schattenberg J, et al. A randomised controlled phase 3 trial of resmetirom in non-alcoholic steatohepatitis: 52-week data rom MAESTRO-NASH. Presented at UEG Week 2023 Congress; 15 October 2023; Copenhagen, Demark.
- Sinonquel P, et al. Clinical validation of a computer-aided detection model for colorectal polyp detection (CAD-ARTIPOD) using a second observer and real-time unblinding. Presented at UEG Week 2023 Congress; 15 October 2023; Copenhagen, Demark.
- Sands BE, et al. Two-year efficacy and safety or mirikizumab following 104 weeks of continuous treatment: Interim results from the LUCENT-3 open-label extension. Presented at UEG Week 2023 Congress; 15 October 2023; Copenhagen, Demark.
- Hardvik Åkerström J, et al. Antireflux surgery versus antireflux medication and risk of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus. Presented at UEG Week 2023 Congress; 16 October 2023; Copenhagen, Demark.
- Lopatta P, et al. Oncogenic GNAS and KRAS signaling collectively drive dysplasia in an IPSC-derived organoid model for cystic pancreatic neoplasia. Presented at UEG Week 2023 Congress; 16 October 2023; Copenhagen, Demark.