L'acido lisofosfatidico (LPA) è un fosfolipide bioattivo che agisce come molecola segnalatrice all'interno delle cellule, regolando numerosi meccanismi cellulari in vari tipi di cellule. Esso può essere prodotto tramite una via intracellulare che coinvolge fosfolipidi o diacilglicerolo come precursori, ma anche tramite una via extracellulare in cui l'LPA è generato a partire dalla lisofosfatidilcolina (LPC), normalmente presente nella faccia esterna delle membrane plasmatiche o legata ad altre proteine come l'albumina.
L'enzima chiave nella produzione di LPA è l'autotassina (ATX), una glicoproteina secreta con attività di lisofosfolipasi D codificata dal gene ectonucleotide pirofosfatasi fosfodiesterasi 2 (ENPP2). L'ATX è composto da diverse regioni, tra cui i domini N-terminali somatomedin B (SMB), il dominio centrale fosfodiesterasi (PDE) contenente il sito catalitico attivo e il dominio C-terminale nuclease (NUC). Le regioni N-terminali SMB sono coinvolte nell'interazione dell'ATX con le integrine β3 sulla superficie cellulare, mentre il dominio PDE contiene una tasca idrofobica di legame lipidico che può legare diverse specie di LPC e LPA.
La capacità dell'ATX di legarsi alle integrine localizza la sua attività sulla superficie cellulare, consentendo la generazione e la consegna di LPA nelle vicinanze dei suoi recettori cellulari. L'LPA interagisce con sei diversi recettori accoppiati alle proteine G (LPAR 1-6) e attiva diverse vie di segnalazione e molecole segnalatrici a valle come Rho, Ras, PLC e PI3K. Queste interazioni regolano processi fisiologici cruciali come la sopravvivenza, la proliferazione e la motilità cellulare.
È noto che l'ATX e il suo prodotto LPA svolgono un ruolo importante in condizioni sia fisiologiche che patologiche. In individui sani, l'ATX è normalmente espresso in vari tessuti e può essere presente nei fluidi biologici, ma è stato osservato un aumento dell'espressione in diversi tipi di tumori. Ad esempio, nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) è stata osservata un'iperespressione di ATX rispetto ai pazienti con epatite C e pazienti sani. Livelli elevati di ATX e LPA sono stati anche osservati nei tessuti polmonari di pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e cancro ai polmoni. Inoltre, il gene ATX è fortemente sovra-regolato nei campioni di tessuto tumorale renale dei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (RCC).
Data la rilevante importanza dell'asse ATX/LPA nella promozione della carcinogenesi, è stato ipotizzato che potrebbe rappresentare un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento di tumori e malattie correlate all'infiammazione come l'epatite cronica e la fibrosi polmonare.
Negli ultimi anni, sono stati sviluppati diversi piccoli composti chimici come inibitori dell'ATX. Questi inibitori agiscono competendo con l'LPC per la tasca idrofobica e legandosi al sito attivo dell'enzima. Uno di questi inibitori è l'IOA-289, attualmente in fase di sviluppo clinico da parte di iOnctura per il trattamento di tumori solidi caratterizzati da un'elevata fibrosi. L'IOA-289 è stato dimostrato in vitro non solo capace di modulare la crescita tumorale, ma anche di influenzare il microambiente fibrotico immunosoppressivo. È in grado di inibire la secrezione di IL-6 e PAI-1 da parte dei fibroblasti attivati e di ridurre l'espressione di fattori fibrotici. Inoltre, è stato osservato in vitro che l'IOA-289 può inibire la capacità dei fattori solubili rilasciati dai fibroblasti associati al cancro di stimolare la crescita delle cellule tumorali e l'attrazione dei linfociti T nel sito tumorale.
Uno studio recente pubblicato sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ha valutato l'efficacia dell'inibitore dell'ATX IOA-289 nella progressione tumorale di diversi tumori gastrointestinali, tra cui il colangiocarcinoma intraepatico (iCCA), l'HCC, l'adenocarcinoma del colon-retto (CRC) e il cancro del pancreas (PC), attraverso una serie di esperimenti in vitro su diverse linee cellulari.
I risultati mostrano che l'ENPP2 (gene per l'ATX) è sovra-regolato in pazienti con CCA, HCC e PC, ma sotto-regolato nei pazienti CRC. L'IOA-289 ha dimostrato di influenzare negativamente la vitalità cellulare, la proliferazione, la capacità di formare sferoidi, la formazione di colonie e la migrazione delle cellule tumorali in diverse linee cellulari, suggerendo un potenziale effetto anti-tumorale.
Inoltre, l'IOA-289 ha indotto l'apoptosi nelle cellule tumorali e ha influenzato l'espressione di proteine coinvolte in questa via di morte cellulare, tra cui la proteina Bcl-2, la proteina Bax e la caspasi-3. Ciò suggerisce che l'IOA-289 potrebbe essere coinvolto nella regolazione dell'apoptosi nelle cellule tumorali, contribuendo così al suo effetto antitumorale.
Un aspetto interessante emerso dagli esperimenti è la possibile interferenza dell'IOA-289 con il siero fetale bovino (FBS) utilizzato nei test in vitro. L'FBS è stato trovato contenere elevate concentrazioni di LPA, che potrebbero competere con l'IOA-289 per il legame all'ATX o influenzare le risposte cellulari. Pertanto, è importante considerare attentamente l'effetto del siero fetale bovino nelle sperimentazioni in vitro.
Questo studio evidenzia l'importante ruolo dell'ATX e dell'LPA nella regolazione dei processi cellulari e nell'induzione di fibrosi nei tumori gastrointestinali. L'IOA-289, un inibitore dell'ATX, mostra promettenti effetti antitumorali in vitro in diverse linee cellulari, suggerendo che potrebbe rappresentare una strategia terapeutica efficace per il trattamento di questi tipi di tumori. Ulteriori studi in vivo sono necessari per confermare l'efficacia dell'IOA-289 e per supportare il suo sviluppo clinico, che è già in fase di avanzamento in pazienti con cancro al pancreas.
Fonte: Centonze M, Di Conza G, Lahn M, Fabregat I, Dituri F, Gigante I, Serino G, Scialpi R, Carrieri L, Negro R, Pizzuto E, Giannelli G. Autotaxin inhibitor IOA-289 reduces gastrointestinal cancer progression in preclinical models. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Aug 8;42(1):197. doi: 10.1186/s13046-023-02780-4. Erratum in: J Exp Clin Cancer Res. 2023 Aug 18;42(1):211. PMID: 37550785; PMCID: PMC10408149.