La malattia epatica steatosica è dovuta all'eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) comprende la semplice infiltrazione grassa (una condizione benigna chiamata malattia epatica steatosica), mentre la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH) è definita come la presenza di grasso che porta alla lipotossicità e al danno infiammatorio degli epatociti.
Uno dei principali fattori nella MASLD è il sovraccarico di trigliceridi epatici derivanti da un tessuto adiposo espanso e infiammato nel contesto della resistenza insulinica, insieme a un aumento della lipogenesi de novo nel fegato. Questo porta alla formazione di specie lipotossiche e danni epatici attraverso stress del reticolo endoplasmatico, disfunzione mitocondriale e apoptosi.
Gli agonisti del recettore GLP-1 sono composti eccellenti che aumentano la sazietà, riducendo l'assunzione di cibo e il peso corporeo, ritardano lo svuotamento gastrico, migliorano la funzione delle cellule beta pancreatiche e riducono la produzione epatica di glucosio. Offrono anche protezione renale e cardiovascolare.
In un trial1 per testare la semaglutide (a 72-week Phase 2 study of 320 participants with MASH, fibrosis stage 1, 2 or 3 - interventions: placebo vs semaglutide 0.1, 0.2 or 0.4 mg once-daily subcutaneous), l'endpoint primario era la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi epatica, raggiunto in quasi il 60% dei pazienti con alte dosi di semaglutide. Tuttavia, non è stato possibile raggiungere l'endpoint secondario di miglioramento della fibrosi epatica senza peggioramento della MASH .Gli effetti collaterali della semaglutide sono molto noti e sono di tipo gastrointestinale: nausea, costipazione, diminuzione dell'appetito, ma comunque nessun evento avverso grave.
Twincretin, che combinano l'effetto del GLP-1 con quello del glucagone o del GIP, rappresentano un'altra promettente terapia per MASLD. L'agonista duale dei recettori GIPR/GLP-1R, tirzepatide, ha mostrato un aumento della risoluzione della MASH fino al 74% dei pazienti in un trial2 Phase IIb (patients with biopsy confirmed MASH F2-F3 were randomized 1:1:1:1 to receive once-weekly subcutaneous injections of placebo or tirzepatide 5, 10 or 15 mg). In un altro trial3 l'agonista del recettore del glucagone/GLP-1, survodutide, ha ottenuto una risoluzione della MASH nell'83% dei pazienti con una dose di 4,8 mg (patients with biopsy-confirmed MASH F2-F3 were randomized 1:1:1:1 to receive once-weekly subcutaneous injections of placebo or survodutide 2.4, 4.8 or 6 mg).
Resmetirom è un agonista del recettore beta degli ormoni tiroidei approvato dalla FDA per il trattamento della MASH F2 e F3. Riduce il grasso epatico, risolve la MASH, abbassa il colesterolo LDL e i trigliceridi, migliorando la funzione mitocondriale e riducendo i danni. Nel trial MAESTRO-NASH4, la risoluzione della MASH con Resmetirom è stata ottenuta fino al 30% dei pazienti. Resmetirom è molto ben tollerato. l'evento avverso più comune è generalmente una diarrea lieve e transitoria, soprattutto all'inizio della terapia.
Lanifibranor aumenta l'ossidazione degli acidi grassi e riduce la produzione di collagene dalle cellule stellate epatiche, con azione antinfiammatoria e antifibrotica. Nel trial di fase 2b NATIVE5, Lanifibranor ha portato alla risoluzione della MASH nel 50% dei pazienti e al miglioramento della fibrosi nel 42% (a 24-week, Phase 2b study of 247 participants with MASH and SAF activity ≥2 - interventions: placebo vs pan-PPAR agonist lanifibranor 800 and 1.200 mg/day oral).
FGF21 regola il dispendio energetico e il metabolismo di glucosio e lipidi. Riduce il grasso epatico attraverso l'azione all'interno del fegato e dalla periferia. Ha un impatto sulla fibrosi epatica attraverso la via metabolica e la regolazione dell'omeostasi dell'adiponectina. Gli effetti pleiotropici di FGF21 sono mediati dalle sue azioni dirette negli epatociti e nei cardiomiociti, e/o da un meccanismo indiretto attraverso l'adiponectina secreta dagli adipociti o la crosstallazione cervello-fegato. L'FGF21 nativo ha un'emivita breve, < 2 ore.
Pegozafermin, a long-acting Fc FGF21 fusion protein, ha mostrato miglioramenti della fibrosi nel 27% dei pazienti (a 24-week RCT6 in MASH and F2-F3 fibrosis - placebo vs pegozafermin 15 vs 30 mg weekly vs 44 mg every 2 weeks). Efruxifermin, a long-acting FGF21 analog, nel Phase 2b HARMONY trial7 ha ottenuto la risoluzione della MASH nel 62% dei pazienti .
Gli effetti epatici e cardiometabolici dei farmaci in fase avanzata di sperimentazione clinica mostrano risultati promettenti per il trattamento della MASLD e della MASH, con benefici significativi per la salute dei pazienti.
Entro il 2030, oltre a Resmetirom, avremo probabilmente nuovi farmaci per la cura delle MASLD, come semaglutide, lanifibranor, composti FGF-21 e twincretin. La gestione interdisciplinare, anche farmacologica, sarà fondamentale, poiché MASLD e MASH possono aggravare le conseguenze della sindrome metabolica, portando a diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e malattie renali croniche.
La Professoressa Bugianesi ha concluso il suo seminario focalizzandosi sulla perdita di peso. La perdita di peso, ottenuta con agonisti del recettore GLP-1 e composti FGF-21 ad esempio, è cruciale nella terapia della MASLD, ma è essenziale mantenere la perdita di peso a lungo termine. Gli effetti benefici sul fegato si vedono più chiaramente dopo diversi anni, come dimostrato dalla chirurgia bariatrica.
Fonte: Bugianesi E. Treatment of MASLD in 2030: breaking the frontier?. EASL 2024. Thursday, 6 Jun, 08:30 - 09:45 CEST
Note:
1. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, Sanyal AJ, Sejling AS, Harrison SA; NN9931-4296 Investigators. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33185364.
2. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 8. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub ahead of print. PMID: 38856224.
3. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, Neff GW, Lawitz E, Bugianesi E, Anstee QM, Hussain SA, Newsome PN, Ratziu V, Hosseini-Tabatabaei A, Schattenberg JM, Noureddin M, Alkhouri N, Younes R; 1404-0043 Trial Investigators. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa2401755. Epub ahead of print. PMID: 38847460.
4. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, Schattenberg JM, Loomba R, Taub R, Labriola D, Moussa SE, Neff GW, Rinella ME, Anstee QM, Abdelmalek MF, Younossi Z, Baum SJ, Francque S, Charlton MR, Newsome PN, Lanthier N, Schiefke I, Mangia A, Pericàs JM, Patil R, Sanyal AJ, Noureddin M, Bansal MB, Alkhouri N, Castera L, Rudraraju M, Ratziu V; MAESTRO-NASH Investigators. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. doi: 10.1056/NEJMoa2309000. PMID: 38324483.
5. Sven M F, Pierre B, Manal F A, Quentin M A, Elisabetta B, Vlad R, Philippe HM, Bruno S, Jean-Louis J, Pierre B, Jean-Louis A. A randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-range, proof-of-concept, 24-week treatment study of lanifibranor in adult subjects with non-alcoholic steatohepatitis: Design of the NATIVE study. Contemp Clin Trials. 2020 Nov;98:106170. doi: 10.1016/j.cct.2020.106170. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33038502.
6. Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, Bhatt DL, Alkhouri N, Frias JP, Bedossa P, Harrison SA, Lazas D, Barish R, Gottwald MD, Feng S, Agollah GD, Hartsfield CL, Mansbach H, Margalit M, Abdelmalek MF. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2304286. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356033; PMCID: PMC10718287.
7. Harrison SA, Frias JP, Neff G, Abrams GA, Lucas KJ, Sanchez W, Gogia S, Sheikh MY, Behling C, Bedossa P, Shao L, Chan D, Fong E, de Temple B, Shringarpure R, Tillman EJ, Rolph T, Cheng A, Yale K; HARMONY Study Group. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Dec;8(12):1080-1093. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00272-8. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37802088.