Uno sguardo alle malattie del fegato

Intervista al Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci di Roma, esperto in malattie del fegato. Abbiamo parlato con lui di importanti novità nella gestione delle malattie epatiche, con un focus su PBC e utilizzo dei dati “real world”.

esanum: Cosa si porta a casa un medico specialista in epatologia dall’edizione 2024 del congresso organizzato dalla EASL - European Association for the Study of the Liver?

Quando veniamo al congresso EASL ci aspettiamo di acquisire le “ultimissime” in campo di diagnostica e terapia delle diverse malattie del fegato. In questo specifico periodo storico stanno arrivando novità molto importanti sia nel campo delle malattie colestatiche sia delle malattie metaboliche del fegato, in particolare della MASLD (epatopatia steatosica associata a disfunzione metabolica). Ci sono diversi sviluppi significativi anche nel campo dell’epatocarcinoma. Partecipare a questi congressi consente di avere gli ultimi risultati di molti studi in corso e quindi di leggere il presente con un occhio rivolto verso il futuro a breve termine.

esanum: Qual è stato il focus del seminario che ha condotto durante EASL 2024?

Il mio intervento durante il seminario sulla PBC (colangite biliare primitiva)¹ si è concentrato sull’identificazione dei parametri biochimici che ci possono aiutare a capire quali pazienti stanno avendo risultati migliori o peggiori in corso di alcuni specifici trattamenti.
La PBC è una malattia rara. Le terapie a disposizione, in particolare l’acido ursodesossicolico (UDCA) e l’unico trattamento di seconda linea ad oggi approvato, l'acido obeticolico (OCA), permettono di ridurre alcuni di questi parametri biochimici ed in particolare la fosfatasi alcalina e di stabilizzare o ridurre i livelli di bilirubina. Nelle malattie rare è difficile dimostrare che questi effetti su rilevanti parametri biochimici si traducono nel lungo termine in una riduzione delle complicanze legate alla malattia (eventi fegato-relati: insorgenza di cirrosi, scompenso della malattia, insorgenza di tumore del fegato). Quindi, siccome la malattia è rara e i tempi di attesa per dimostrare un impatto sugli eventi fegato-relati  sono lunghi, cerchiamo di ottenere dati aggiuntivi da studi di vita reale. Non siamo più nel contesto dei clinical trials, ma nel “Real World setting”. Possiamo andare ad osservare, in primis, l’efficacia di un farmaco e se il profilo di eventi avversi dello stesso sono in linea con quelli osservati nei trials registrativi. In più, avendo a disposizione un tempo di osservazione più lungo, possiamo verificare se l’effetto sui parametri biochimici si traduce in una riduzione degli effetti fegato-relati rispetto a quanto osservato in alcune corti-controllo storiche non trattate con il farmaco.
Gli studi hanno dimostrato che l'acido ursodesossicolico (UDCA) è efficace nel ridurre i livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina nei pazienti con PBC. Già nel 1999, si osservava che i pazienti trattati con UDCA avevano un significativo aumento della sopravvivenza rispetto a quelli non trattati. Questi risultati sono stati confermati in uno studio pubblicato nel 2008, ove il trattamento con UDCA ha mostrato di apportare un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza anche nei pazienti non rispondenti in maniera completa al farmaco secondo criteri biochimici predefiniti. Numerosi studi hanno evidenziato che anche OCA ha un impatto robusto sui parametri biochimici, riducendo del 40% i livelli di fosfatasi alcalina nel primo anno di trattamento. Anche i livelli di bilirubina e ALT mostrano miglioramenti significativi, suggerendo una riduzione complessiva dell'attività infiammatoria epatica.
L'importanza dei dati real-world è emersa chiaramente nello studio italiano RECAPITULATE², che ha analizzato pazienti trattati con OCA da numerosi centri provenienti da tutta Italia. Il Registro italiano PBC è stato il cuore di questo progetto e ne ha sostenuto la struttura organizzativa, ma un ruolo chiave per la nascita dello stesso e per l’estensione numerica del gruppo di pazienti valutati  lo ha avuto anche il CLEO (Club Epatologi Ospedalieri), che ha raccolto una casistica sostanziosa da parte di centri di natura non accademica. L’unione ha fatto la forza e determinato il successo nazionale ed internazionale dello studio. Una parte del progetto RECAPITULATE si è proposta di confrontare i risultati ottenuti con quelli di una coorte di controllo non trattata con OCA derivata dallo studio Gobal PBC, che raccoglie la più estesa casistica di pazienti affetti da PBC da tutto il mondo. Questa analisi ha evidenziato che il trattamento con OCA è associato a un miglioramento del 60% nella sopravvivenza libera da trapianto epatico e nella riduzione degli eventi fegato-relati.
Un'ulteriore sotto-analisi dello studio RECAPITULATE ha mostrato che coloro che rispondono al trattamento con OCA secondo criteri predefiniti (POISE) hanno una riduzione significativa della rigidità epatica nel tempo, un indicatore chiave della progressione fibrotica della malattia. Questi dati sono essenziali per comprendere come i miglioramenti biochimici si traducano in benefici clinici oggettivi.
I dati del real-world giocano un ruolo cruciale nel confermare questi benefici, offrendo una visione più completa dell'efficacia dei trattamenti nella pratica clinica quotidiana. Questi risultati sottolineano l'importanza di mirare non solo alla riduzione dei parametri biochimici, bensì anche alla normalizzazione completa degli stessi e alla valutazione di strumenti non invasivi per il monitoraggio della progressione della malattia epatica.

esanum: A proposito di PBC e di OCA, ha partecipato ad uno studio³ pubblicato recentemente con l’intento di realizzare uno score per prevedere la risposta al farmaco. Di cosa si tratta?

I pazienti con PBC che traggono maggior beneficio dalla terapia con OCA sono quelli che rispondono al trattamento secondo alcuni criteri predefiniti. Tuttavia, ad oggi, non disponevamo di uno strumento per comprendere, prima di iniziare la terapia con OCA, chi avesse una maggiore o minore probabilità di rispondere positivamente alla terapia. Questo studio, basato sempre su una larga serie di pazienti nel contesto real-world, ha voluto originare uno score,  basato su variabili biochimiche e cliniche, capace di verificare le probabilità di ogni singolo paziente di rispondere a questo trattamento farmacologico. Questo nuovo score ha una buona accuratezza in tal senso. Nel futuro, quando avremo nuove molecole a disposizione, questo score, insieme ad altri che si renderanno auspicabilmente disponibili per predire la risposta ai nuovi trattamenti, aiuteranno il medico a scegliere il miglior farmaco per ogni singolo paziente.

esanum: Le malattie croniche del fegato sono considerate un’emergenza epidemiologica, sia a livello locale sia a livello globale. Cosa si sta facendo per migliorare l’assistenza sanitaria di questi pazienti, in Italia e nel resto del mondo?

Riguardo questa domanda, mi viene da rispondere riferendomi specificamente a due aspetti: la malattia avanzata di fegato, con le sue complicanze, e la malattia metabolica.
Quando abbiamo a che fare con una malattia avanzata del fegato, bisogna dare assistenza al paziente e sostenere i caregiver. Serve un’attenta attività di monitoraggio sul territorio, in modo tale che si riducano le situazioni di scompenso o che, se avvengono, si possa intervenire efficacemente. In Italia, ma non solo, la parte carente riguarda proprio l’intervento sul territorio. Servirebbero medici e infermieri che, in questa fase di malattia, possano monitorare periodicamente il paziente a domicilio con lo scopo di anticipare gli interventi e prevenire gli episodi di scompenso.
Per quanto riguarda la malattia metabolica di fegato (MASLD), quella maggiormente emergente, legata all'obesità, al diabete, alla vita sedentaria, essenzialmente l’epatopatia steatosica su base metabolica,  c'è molto da fare nell’integrazione dell’attività dei diversi specialisti (diabetologia, cardiologia, epatologia, nefrologia, …). Infatti, di solito, il medesimo paziente ha una serie di problemi strettamente interconnessi. L’integrazione tra le varie discipline specialistiche può diventare cruciale, attraverso la creazione di gruppi multidisciplinari di lavoro. Questa è purtroppo una linea di sviluppo sulla quale per il momento ci sono poche esperienze per il momento in Italia. In altri Paesi, soprattutto negli Stati Uniti, si sta facendo qualcosa di più efficace in questo contesto.

esanum: Cosa stanno portando le nuove tecnologie nella pratica clinica dell’epatologo?

Le nuove tecnologie ci forniscono ogni giorno nuovi modi di lavorare. Per chi si occupa di malattie del fegato, negli ultimi anni ci sono state grandi novità dal punto di vista strumentale. La possibilità di misurare in maniera non invasiva la liver stiffness, ad esempio, ha rivoluzionato la pratica clinica. Attraverso questo semplice principio fisico, ossia che il fegato tanto è più duro tanto più diventa fibrotico, abbiamo ridotto la necessità di ricorrere alla biopsia epatica.  Dal punto di vista radiologico, lo sviluppo delle tecniche di analisi in risonanza magnetica sta permettendo di ottenere strumenti innovativi per valutare in modo non invasivo la quantità di grasso all'interno del fegato, il livello di infiammazione e di fibrosi.
Per quanto riguarda la parte gestionale, mi aspetto che l’utilizzo dell’intelligenza artificiale determinerà una vera rivoluzione nella stratificazione del rischio dei pazienti. Questo sarà utile sia nell'ambito della medicina specialistica sia nell’ambito della primary care, dove il medico di famiglia, grazie a questi nuovi strumenti, potrà riconoscere i profili di rischio e indirizzare per tempo il paziente dallo specialista.
Questi sono solo alcuni esempi di come le nuove tecnologie stanno cambiando il nostro modo di fare epatologia.

esanum: Il miglioramento nella cura delle malattie del fegato potrà diminuire l’incidenza dell’epatocarcinoma, oggi nel mondo una delle cause maggiori di morte per neoplasia?

Sì, nel prossimo futuro ci aspettiamo di avere la possibilità di ridurre l’insorgenza di cancro del fegato controllando diverse epatopatie croniche.
La possibilità di eradicare l’infezione da virus dell’epatite C, ad esempio, ha rappresentato un passo fondamentale nella prevenzione delle complicanze associate a questa malattia, incluso il rischio di epatocarcinoma. Anche parlando di epatite B, i farmaci che controllano la replicazione virale hanno ridotto di molto questa forma di epatite.
Nella MASLD , certamente i farmaci in grado di agire sul metabolismo - far perdere peso, controllare meglio il diabete ed in futuro farmaci che hanno come target proprio il grasso epatico - ci dimostreranno auspicabilmente di poter ridurre ridurranno anche il rischio di epatocarcinoma che ha alla base questa malattia.

esanum: Cosa c’è di nuovo nel campo del trapianto di fegato?

L'aspetto principale che riguarda il trapianto di fegato, oggi, è la riduzione dell’eziologia virale e l’aumento proporzionale delle cause che hanno base metabolica, alcolica e biliare.
Tuttavia, parlando di quest’ultima categoria di patologie, la PBC sta diminuendo come causa di trapianto di fegato grazie all’efficacia dei nuovi trattamenti. La colangite sclerosante invece, è piuttosto stabile come causa di trapianto, perché ad oggi non abbiamo cure efficaci per essa.

Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci

esanum: Cos’è la “Run for liver”?

La “Run for liver” è evento organizzato da alcuni anni dalla nostra Unità di Epatologia della Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma.
Di solito, quando si parla di corsa, e più in generale di attività fisica, si pensa alla cura delle malattie cardiovascolari del diabete, dell’obesità. Difficilmente si associa l’attività fisica al benessere del fegato.  Invece, dire “corri per il fegato”, “fai una corsa perché fa bene al tuo fegato”, pone l’accento su un problema emergente, la MASLD, che sta diventando la prima causa di cirrosi epatica, di tumore del fegato, di trapianto epatico nel mondo occidentale. È una malattia che si cura prima di tutto con le norme igieniche, quindi con una dieta adeguata - povera in carboidrati raffinati e grassi di derivazione animale - e con l'attività fisica. L'attività fisica è un cardine del trattamento, forse più importante della dieta. Una dieta può essere molto efficace nel breve o medio termine, tuttavia, se non si intraprende attività fisica, di solito nel lungo termine si perdono i risultati acquisiti.
Bisogna quindi stimolare il paziente con disordini metabolici ad iniziare una dieta e a fare attività fisica. Muoversi vuol dire, indicativamente, fare un'ora di attività fisica almeno 3 volte alla settimana. Attività fisica è sforzo, affanno, sudore, da raggiungere gradualmente e dopo nulla osta cardiologico. Camminare per le vie centrali della città per guardare le vetrine dei negozi, per intenderci, non è attività fisica!

esanum: Non è quindi un caso che, nel 2016, ha conseguito un master in Dietetica e Nutrizione. In questo campo oggi molti pazienti, soprattutto i più giovani, si affidano ai consigli di Internet, soprattutto agli Influencer. Cosa ne pensa?

Noi medici dobbiamo imparare sempre di più, per evitare di dare risposte generiche. Dobbiamo cercare di essere in grado di approfondire alcuni argomenti, come quello che riguarda la nutrizione. Se il medico dimostra di non avere competenze, se il paziente riceve dal medico risposte incomplete, è probabile che poi cerchi altrove. Da parte dei medici, in questo momento storico, è importante acquisire un livello superiore di conoscenza e farlo percepire a chi ci fa domande.
Dobbiamo dedicare tempo a queste domande, dobbiamo essere bravi a non considerarle la parte meno importante della visita, rispetto alla prescrizione terapeutica farmacologica. Dobbiamo far percepire al paziente che dieta ed attività fisica sono elementi fondanti della terapia delle malattie metaboliche.
Nel prossimo futuro, nel campo delle malattie metaboliche, assisteremo ad una vera rivoluzione terapeutica. Avremo farmaci sempre più efficaci contro l’obesità, il diabete. Tuttavia, questi farmaci funzionano se si accompagnano a un cambio di consapevolezza, cambio di abitudini alimentari, cambio di attitudine alla vita. Altrimenti, nel lungo termine il paziente fallirà anche con questi.
Non bisogna poi sottovalutare l’aspetto motivazionale, l'investimento che noi mettiamo quando parliamo di questi aspetti. Gli influencer spesso vincono per l'aspetto carismatico. Siamo tutti alla ricerca di qualcuno che sia leader, che faccia da punto di riferimento, che sappia orientarci, che ci sappia spingere a fare sacrifici e cambi di rotta. Noi medici dobbiamo quindi impegnarci a credere molto in quello che diciamo, anche quando parliamo di dieta e attività fisica. Dobbiamo essere dei veri e propri leader nel promuovere la buona salute, non limitarci a raccomandazioni generiche di 2 minuti a fine visita: chi ci può realmente prestare attenzione altrimenti?

esanum: Cosa pensa di trovare a EASL tra dieci anni?

Viviamo in un mondo dove i cambiamenti sono veramente all'ordine del giorno.  Ho l'impressione che stiamo alzando l’asticella a tutti i livelli. In medicina, come in altri settori.
Forse sono banale, ma credo che la rivoluzione maggiore sarà data dall’intelligenza artificiale: nell'approccio alla diagnostica, nella stratificazione del rischio dei pazienti, nell'individuazione di fenotipi di pazienti che possono trarre più o meno benefici da un trattamento, e così via. Nello studio di cui abbiamo parlato prima, noi abbiamo elaborato uno score usando la nostra testa. Gli score che verranno generati dall’IA saranno probabilmente più facili e veloci da ottenere. Forse migliori.
Quello che mi aspetto nel 2034 è che torneremo a discutere non tanto di quanto le nostre brillanti menti saranno riuscite ad elaborare dal punto di vista diagnostico terapeutico, ma di quanto le nostre brillanti menti saranno riuscite a utilizzare nella maniera più corretta gli strumenti che derivano dall'intelligenza artificiale per orientare meglio le diagnosi e le terapie.
Sicuramente la mente umana sta alla base di tutto e quindi la nostra abilità di medici e scienziati sarà quella di utilizzare questi nuovi strumenti nella maniera più efficace ed eticamente e scientificamente corretta.
 

Riferimenti:
1. Berenguer M, Vespasiani-Gentilucci U. AdvanzPharma: Shifting Paradigms in PBC Management. EASL 2024. Friday, 7 Jun, 10:00 - 10:30 CEST
2. F. Terracciani, A. De Vincentis, D. D'Amato, P. Invernizzi, A. Morgando, E. Vanni, M. Viganò, D. Alvaro, R. Venere, A. Lleo, F. Colapietro, E. Degasperi, R. Viganò, E.G. Giannini, S. Labanca, V. Feletti, A. Mussetto, R. Cozzolongo, F. Losito, M. Pompili, F.R. Ponziani, G.A. Niro, R. Cotugno, P. Pozzoni, L. Chessa, G. Cuccorese, V. Pace Palitti, M. Russello, M. Cannavò, E. Frazzetto, G. Bertino, M. Marzioni, N. Terreni, T. Zolfino, C. Saitta, A. Pellicelli, B. Coco, M. Brunetto, N. Cazzagon, A. Floreani, L. Muratori, F. Rosina, M. Di Stefano, G. Scifo, L. Baiocchi, G. Grassi, R. Sacco, A. Izzi, S. Lory Crocè, C. Fiorini, F. Marra, L. Simone, O. Morelli, L. Abenavoli, F. Pizzolante, N. De Matthaeis, M. Scaravaglio, G. Gimignani, V. Boano, G.F. Manfredi, M. Marignani, S. Fanella, M. Giacchetto, A. Castellaneta, G. Poggi, V. Buzzanca, P. Scivetti, A. Tortora, S. Casella, V. Bellia, B.F. Omazzi, G. Alagna, C. Ricci, P. Poisa, C. Rigamonti, V. Calvaruso, M. Carbone, U. Vespasiani-Gentilucci. Long-term results from the Italian real-world experience on obeticholic acid treatment in primary biliary cholangitis: The RECAPITULATE study. Digestive and Liver Disease, Volume 55, Supplement 1, 2023, Pages S44-S45, ISSN 1590-8658, https://doi.org/10.1016/j.dld.2023.01.088.
3. De Vincentis A, Ampuero J, Terracciani F, D'Amato D, Gerussi A, Cristoferi L, Cazzagon N, Bonaiuto E, Floreani A, Calvaruso V, Cadamuro L, Degasperi E, Morgando A, Vanni E, Lleo A, Colapietro F, Alvaro D, Castellaneta A, Labanca S, Viganò M, Distefano M, Palitti VP, Ricci C, De Matthaeis N, Marzioni M, Gómez-Dominguez E, Montero JL, Molina E, Garcia-Buey L, Casado M, Berenguer M, Conde I, Simon MA, Fuentes J, Costa-Moreira P, Macedo G, Jorquera F, Morillas RM, Presa J, Sousa JM, Gomes D, Santos L, Olveira A, Hernandez-Guerra M, Aburruza L, Santos A, Carvalho A, Uriz J, Gutierrez ML, Perez E, Chessa L, Pellicelli A, Marignani M, Muratori L, Niro GA, Brunetto M, Ponziani FR, Pompili M, Marra F, Galli A, Mussetto A, Alagna G, Simone L, Bertino G, Rosina F, Cozzolongo R, Russello M, Baiocchi L, Saitta C, Terreni N, Zolfino T, Rigamonti C, Vigano R, Cuccorese G, Pozzoni P, Pedone C, Grasso S, Picardi A, Invernizzi P, Sacco R, Izzi A, Fernandez-Rodriguez C, Vespasiani-Gentilucci U, Carbone M. Development and validation of a scoring system to predict response to obeticholic acid in primary biliary cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 May 21:S1542-3565(24)00482-8. doi: 10.1016/j.cgh.2024.05.008. Epub ahead of print. PMID: 38782175.