Il primo elemento che ho trattato è che, ormai è risaputo, il microbioma ha un ruolo molto importante nel determinare il nostro stato di salute. Non stupisce, quindi, quanto riportano diversi studi in merito al ruolo del microbioma nella COVID-19. L’insorgenza, il decorso, il grado di severità, la risposta alle terapie, ai vaccini e l’esito di questa malattia possono essere notevolmente influenzati dal microbioma, non solo da quello intestinale, ma anche da quello di altre aree. Il microbioma, ad esempio, può influenzare l’espressione dei recettori ACE2 che, nel colon, sono presenti in numero quattro volte maggiore rispetto al polmone.
I pazienti che hanno un microbioma alterato hanno una suscettibilità alla malattia e un pattern patologico molto differenti da quelli che non presentano questa disbiosi. Non è un caso che i pazienti più a rischio siano spesso quelli con comorbidità, che assumono abitualmente farmaci, motivo per il quale il microbioma può essere alterato. C'è abbondante letteratura, anche precedente alla pandemia, a suggerire che la somministrazione di probiotici per andare a modulare il microbiota, determinando o mantenendo uno stato di eubiosia - utile non solo alla prevenzione, ma anche al trattamento delle malattie.
In secondo luogo, il microbioma gioca un ruolo nella diffusione del virus Sars-CoV-2 nell’organismo, andando ad influenzare il sistema immunitario. Esiste il fenomeno “more gut in the lung”. Quando abbiamo un'infezione con sintomatologia gastrointestinale, situazione spesso presente nella COVID-19, l'intestino diventa iper-permeabile (sindrome leaky gut, sindrome dell’intestino gocciolante). Questo significa che si riduce lo strato di muco che riveste la superficie intestinale e aumenta la permeabilità tra le giunzioni strette delle cellule intestinali. Si può allora determinare una traslocazione batterica, con batteri intestinali che vanno a colonizzare il polmone. Polmone che ha una quantità di batteri infinitamente minore rispetto all'intestino. L’equilibrio all’interno del microbiota polmonare viene quindi rotto, andando a scatenare una risposta del sistema immunitario, che in alcuni soggetti può portare alla tempesta citochinica, con prevalenza di IL-6 e IL-8. In questo contesto, una terapia antibiotica specifica per i batteri che colonizzano l’intestino potrebbe essere utile.
Lo studio dell’asse intestino-polmone può aiutarci molto nella pratica clinica. Un dato emerso già prima della pandemia, ma assolutamente in tema, è che i pazienti adulti con distress respiratorio sottoposti a ventilazione meccanica, con tubo endotracheale, presentano nel microbiota polmonare Enterobacteriaceae, pressochè assenti nei pazienti non intubati. La mortalità dei pazienti intubati con microbiota polmonare alterato è notevolmente maggiore rispetto ai pazienti non intubati.
La ricerca dice proprio questo. I pazienti affetti da COVID-19 presentano un microbioma completamente diverso rispetto, non solo ai pazienti sani, ma anche rispetto ai pazienti affetti da altre tipologie di polmonite. In alcuni pazienti questa disbiosi può permanere a lungo ed essere responsabile di quello che viene comunemente chiamato Long-COVID, ossia la persistenza di segni e sintomi che continuano o si sviluppano dopo un'infezione acuta di COVID-19. Alcuni studi sembrano associare specifici ceppi batterici con la vulnerabilità di alcuni organi piuttosto che di altri.
Il messaggio pratico è che la valutazione del microbioma potrebbe predire quali pazienti potrebbero andare incontro a questa sindrome e quali no. Si potrebbe intervenire in modo preciso per regolare la disbiosi con probiotici e prevenire gli effetti a lungo termine della COVID-19. La somministrazione di probiotici ceppo-specifici potrebbe essere di grande aiuto.
Mi occupo di metabolomica da 15 anni. Qualche anno fa pubblicai un testo dal titolo “Metabolomica e microbiomica. La medicina personalizzata dal feto all'adulto”. La metabolomica è una delle discipline “omiche”, che hanno un approccio olistico alle problematiche della medicina. È lo studio delle sostanze di piccolo peso dell’organismo, meno di 1500 dalton, i metaboliti, che tutti insieme costituiscono un’impronta digitale unica per ogni individuo, sia in condizioni di benessere, sia di malattia. La metabolomica è considerata la stele di Rosetta della microbiomica. Attraverso i metaboliti noi possiamo decodificare e decifrare il linguaggio segreto dell’organismo: il linguaggio dei batteri e i messaggi tra cellule e cellule e tra batteri e cellule.
I metaboliti presenti nei fluidi dell’organismo influenzano la vita di ognuno. La medicina contemporanea ne sta prendendo consapevolezza giorno dopo giorno. Gli studi dicono chiaramente che noi non siamo singoli individui, ma veri e propri ecosistemi, e che l’impatto del microbioma per ogni persona è importante quanto quello del genoma nel definire chi siamo e quale sia la nostra suscettibilità dinanzi alle malattie.
L’influenza del microbioma nasce già dai primi momenti della vita di ognuno, a partire dal concepimento, determinando la vita futura. La colonizzazione batterica della madre e i batteri che per primi colonizzano il feto e il neonato sono fondamentali, dei veri e propri pilastri per lo stato di salute dell’organismo, sia del bambino sia dell’adulto.
Detto questo, è chiaro che per una valutazione iniziale di un paziente sarebbe fondamentale avere dei dati su questo specifico aspetto. Io mi auguro che nel prossimo futuro noi potremo riuscire a fare una rapida valutazione dei metaboliti dei nostri pazienti, in modo da avere un quadro del microbioma. Kit di analisi di facile somministrazione e rapida lettura potrebbero consentirci di comprendere quali gruppi di batteri sono carenti o abbondanti, e quindi di intervenire per ripristinare l’equilibrio mancante.
Servono ancora tempo ed investimenti sulla metabolomica perché in un pronto soccorso o nell’ambulatorio di un medico di famiglia si possa fare un’analisi dei metaboliti con un pratico stick (quale quello che si usa per le urine). Ci arriveremo, ne sono sicuro. Già oggi abbiamo modo di dosare alcuni di questi metaboliti e conosciamo le conseguenze di una loro up o down-regulation. Sappiamo ad esempio che il triptofano, che ha tre pattern metabolici, di cui uno di derivazione batterica, è basso nei pazienti con COVID-19 severa e quasi assente nei pazienti COVID-19 in condizioni critiche. La metabolomica ci consentirà di avere marcatori capaci di darci non solo informazioni sullo stato del paziente, ma anche di predire le sue condizioni future.
La medicina di oggi tende a concentrarsi su protocolli da dispensare in modo uguale per tutti, sembra essersi dimenticata della variabilità interpersonale.
Il nostro organismo, la biologia in generale, è talmente complessa che noi, per quanti sforzi facciamo, non potremo mai comprendere tutto. L’intelligenza artificiale è una necessità della medicina moderna, serve al medico per comprendere la moltitudine di dati e di variabili, per consentirgli di fare sintesi.
Senza la tecnologia moderna e quella che svilupperemo, non possiamo ragionare su tutte le informazioni disponibili per ogni singolo paziente e correlarle con quelle di altre migliaia di pazienti. La medicina personalizzata non può prescindere da questo grande aiuto che arriva dall’intelligenza artificiale per la raccolta e l’analisi dei dati.
Chiaramente tutto questo deve essere fatto in modo pratico, altrimenti, per il singolo paziente che si presenta dal medico di famiglia con una qualche sintomatologia, non ci potrà essere alcun beneficio. L’Unione Europea ha diversi progetti attivi per facilitare l’intelligenza artificiale e il deep learning in medicina. Ho presentato recentemente un lavoro “Metabolomics, Microbiomics, Machine learning during the COVID-19 pandemic” nel quale ho enfatizzato che oggi chiunque si occupi di medicina pensando al futuro non possa prescindere dall'intelligenza artificiale, strumento fondamentale per poter affrontare le malattie che spesso sono multigeniche e multifattoriali ed estremamente complesse.
L'analisi del fattore ambientale è fondamentale per la maggior parte delle malattie con cui oggi veniamo in contatto, a volte quasi più importante del fattore genetico. In questa analisi, la metabolomica gioca un ruolo importante. Nell'immediato futuro l'obiettivo è quello di modificare positivamente il microbioma, di creare quando serve un microbioma artificiale personalizzato per poter superare un determinato problema e mantenere un buono stato di salute. La vera rivoluzione ci sarà quando non saremo costretti ad aspettare che arrivi una diagnosi di cancro prima di intervenire, ma potremo valutare preventivamente lo stato di salute di ogni singolo paziente e mettere in atto tutte le misure per non farlo ammalare. La capacità di governare il microbioma potrebbe dare alla medicina una maggiore capacità di governare lo stato di salute dei pazienti. L'utilizzo sempre maggiore dei probiotici in tutti i campi della medicina potrebbe essere una vera svolta nella medicina.
Riferimenti e approfondimenti:
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Fanos V, Pintus MC, Pintus R, Marcialis MA. Lung microbiota in the acute respiratory disease: from coronavirus to metabolomics. J Pediatr Neonat Individual Med. 2020;9(1):e090139. doi: 10.7363/090139.
Fanos V, Pintus R, Pintus MC, Mussap M, Marcialis MA. Seven secrets of COVID-19: fever, ACE2 receptors, gut-lung axis, metabolomics, microbiomics, probiotics, diet. J Pediatr Neonat Individual Med. 2021;10(1):e100145. doi: 10.7363/100145.
Mussap M, Fanos V. Could metabolomics drive the fate of COVID-19 pandemic? A narrative review on lights and shadows. Clin Chem Lab Med. 2021 Jul 30;59(12):1891-1905. doi: 10.1515/cclm-2021-0414. Print 2021 Nov 25.
Bardanzellu F, Fanos V. Metabolomics, Microbiomics, Machine learning during the COVID-19 pandemic. Pediatr Allergy Immunol. 2022 Jan;33 Suppl 27:86-88.
Liu Q, Mak JWY, Su Q, Yeoh YK, Lui GC, Ng SSS, Zhang F, Li AYL, Lu W, Hui DS, Chan PK, Chan FKL, Ng SC. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome. Gut. 2022 Mar;71(3):544-552. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325989. Epub 2022 Jan 26. PMID: 35082169; PMCID: PMC8814432.
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Cortes GM, Marcialis MA, Bardanzellu F, Corrias A, Fanos V, Mussap M. Inflammatory Bowel Disease and COVID-19: How Microbiomics and Metabolomics Depict Two Sides of the Same Coin. Front Microbiol. 2022 Mar 21;13:856165. doi: 10.3389/fmicb.2022.856165. PMID: 35391730; PMCID: PMC8981987.
Fanos V. COVID-19 and microbiota. Gut-Lung axis, metabolomics, nutrition and probiotics (in Italian: COVID-19 e microbiota. Asse intestino-polmone, metabolomica, alimentazione e probiotici). Hygeia Press, 2021
Lo speciale di esanum.de DGIM 2022: Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin