Un team di ricercatori ha esaminato 17.644 esomi e genomi di cancro utilizzando il metodo MutMatch per analizzare le mutazioni nei geni driver del cancro. Questo studio ha identificato come le perdite di copie di oncogeni e gli aumenti di copie di geni oncosoppressori possano generare mutazioni driver comuni, fornendo nuovi spunti sui meccanismi di selezione positiva e negativa nel cancro.
Gli oncogeni possono mostrare segni di selezione positiva o negativa in diversi segmenti genici, suggerendo che questi geni potrebbero essere driver o vulnerabilità in tipi di tumori specifici. Le perdite di copie degli oncogeni sono spesso associate a una selezione positiva, contribuendo alla progressione del tumore. Questo fenomeno implica che quando una copia di un oncogene viene persa, la copia rimanente può subire mutazioni che favoriscono la crescita tumorale.
Le alterazioni del numero di copie geniche (CNA, copy number alteration) possono influenzare la selezione positiva non solo negli oncogeni ma anche nei geni oncosoppressori. Ad esempio, gli aumenti di copie geniche possono aumentare il dosaggio dell'allele mutato, intensificando il loro effetto oncogenico. Questo significa che una duplicazione di un gene oncosoppressore mutato può potenziare l'effetto delle mutazioni, rendendo il tumore più aggressivo. La presenza simultanea di mutazioni puntiformi e CNA può indicare una selezione specifica su un particolare gene driver, suggerendo che alcuni geni sono cruciali per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali.
Lo studio ha inoltre identificato nove archetipi evolutivi di geni driver, basati sui tipi di alterazioni genetiche che li colpiscono. Questi archetipi comprendono diverse combinazioni di mutazioni e alterazioni del numero di copie, che possono aiutare a identificare nuovi geni driver rilevanti per specifici tipi di tumore. Ad esempio, alcuni archetipi possono essere predominanti in tumori del polmone, mentre altri possono essere più comuni nei tumori del colon.
La selezione positiva si verifica quando una mutazione fornisce un vantaggio selettivo alla cellula tumorale, promuovendone la proliferazione. Questo studio ha dimostrato che le mutazioni nei geni driver possono essere selezionate positivamente in diverse regioni del gene. Ad esempio, una mutazione in una regione regolatoria di un oncogene può aumentare la sua espressione, mentre una mutazione in una regione codificante può alterare la funzione della proteina risultante. Entrambe queste mutazioni possono fornire un vantaggio alla cellula tumorale.
La selezione negativa, d'altra parte, si verifica quando una mutazione è deleteria per la cellula tumorale. Questo studio ha trovato segni di selezione negativa in alcuni oncogeni, suggerendo che certe mutazioni possono essere dannose per la crescita del tumore. Comprendere questi meccanismi può aiutare a identificare nuove vulnerabilità nei tumori e sviluppare trattamenti che sfruttano queste debolezze.
La comprensione delle interazioni tra mutazioni puntiformi e CNA potrebbe migliorare la diagnosi molecolare e la stratificazione dei pazienti, permettendo trattamenti più mirati. Identificare geni driver attraverso questo approccio potrebbe rivelare nuove vulnerabilità terapeutiche, consentendo lo sviluppo di trattamenti specifici per quei pazienti con alterazioni genetiche particolari. Ad esempio, un paziente con un tumore che presenta una duplicazione di un gene oncosoppressore mutato potrebbe beneficiare di una terapia che prende di mira questa specifica alterazione.
Le terapie mirate potrebbero beneficiare della conoscenza delle mutazioni driver e delle CNA associate, permettendo interventi più precisi e potenzialmente più efficaci. La scoperta di nuovi driver genici può portare allo sviluppo di farmaci innovativi che bersagliano specifiche combinazioni di mutazioni. Ad esempio, se una mutazione specifica in un oncogene è responsabile della resistenza a un certo farmaco, una nuova terapia potrebbe essere sviluppata per superare questa resistenza.
Questo studio offre una panoramica avanzata sulla complessità delle alterazioni genetiche nel cancro, fornendo nuove informazioni cruciali per la ricerca clinica e lo sviluppo di terapie mirate. La combinazione di mutazioni puntiformi e alterazioni del numero di copie geniche rappresenta un'importante area di studio per migliorare l'efficacia dei trattamenti oncologici. Approfondire la comprensione di questi meccanismi può portare a nuove strategie terapeutiche che migliorano la prognosi e la qualità della vita dei pazienti affetti da cancro.
Fonte: Besedina, E., Supek, F. Copy number losses of oncogenes and gains of tumor suppressor genes generate common driver mutations. Nat Commun 15, 6139 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50552-1