Il carcinoma endometriale è uno dei tumori più comuni tra le donne in tutto il mondo, e la sua incidenza è in costante aumento. Attualmente, il trattamento standard per il carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente include la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel. Tuttavia, nonostante una risposta iniziale positiva a questa forma di chemioterapia, la maggior parte dei pazienti presenta successivamente una progressione della malattia e richiede ulteriori cicli di chemioterapia. Due studi recenti, RUBY e NRG-GY018, hanno dimostrato l'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario in combinazione con la chemioterapia come terapia di prima linea per i pazienti affetti da carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente. Questi risultati hanno portato all'approvazione del farmaco dostarlimab negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente con instabilità delle microsatelliti (dMMR) o instabilità microsatellitare elevata. Tuttavia, servono nuove terapie, in particolare per i pazienti con tumori a microsatelliti stabili (pMMR), che rappresentano circa il 75% dei casi di carcinoma endometriale. In questo contesto, è emersa l'ipotesi che l'uso combinato dell'inibizione farmacologica della Poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) con un inibitore del checkpoint immunitario possa migliorare gli esiti del trattamento per il carcinoma endometriale.
Il trial DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 è stato condotto in 22 Paesi ed è stato progettato come uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti idonei erano donne di età superiore a 18 anni con carcinoma endometriale avanzato appena diagnosticato (secondo il sistema di stadiazione FIGO) o ricorrente con istologia epiteliale. Sono stati stabiliti criteri specifici di idoneità per la partecipazione. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in 3 gruppi: placebo più chemioterapia seguita da placebo di mantenimento (n=241); durvalumab più chemioterapia seguita da durvalumab di mantenimento (n=238); durvalumab più chemioterapia seguito da durvalumab più olaparib di mantenimento (n=239).
Il trial ha dimostrato che l'aggiunta di durvalumab alla chemioterapia standard ha comportato un significativo miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione della malattia rispetto alla sola chemioterapia. In particolare, il braccio del trattamento con durvalumab e olaparib ha mostrato i migliori risultati, con un rischio di progressione o morte ridotto del 45% rispetto al braccio di controllo. Gli effetti benefici del trattamento sono stati osservati sia nei pazienti con tumori MMR-deficient che in quelli MMR-proficient.
In termini di sicurezza, il trattamento combinato è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza che riflette principalmente gli effetti noti dei singoli componenti dei regimi terapeutici. Gli eventi avversi più comuni sono stati anemia, nausea, affaticamento e alopecia. Tuttavia, il trattamento con durvalumab e olaparib ha comportato una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore rispetto agli altri bracci di trattamento. Va notato che non sono stati segnalati casi di mielodisplasia o leucemia mieloide acuta.
Il trial DUO-E rappresenta un importante passo avanti nel trattamento del carcinoma endometriale. I risultati dimostrano che l'aggiunta di un inibitore del checkpoint immunitario come durvalumab alla chemioterapia di prima linea migliora significativamente la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, l'aggiunta di olaparib, un inibitore di PARP, sembra offrire ulteriori benefici, soprattutto nei pazienti con tumori MMR-proficient. Questi risultati indicano il potenziale ruolo della combinazione di immunoterapia e inibizione di PARP nel trattamento del carcinoma endometriale.
Il carcinoma endometriale è una patologia importante che richiede approcci terapeutici sempre più mirati. Il trial DUO-E fornisce dati promettenti sulla combinazione di immunoterapia e inibizione di PARP, aprendo la strada a nuove opzioni di trattamento per i pazienti affetti da questa malattia. Tuttavia, ulteriori ricerche sono necessarie per confermare e ampliare questi risultati e determinare quali siano i pazienti che traggono il massimo beneficio da questo approccio terapeutico innovativo.
Fonte: Westin SN, Moore K, Chon HS, Lee JY, Pepin JT, Sundborg M, Shai A, Garza J, Nishio S, Gold MA, Wang K, McIntyre K, Tillmanns TD, Blank SV, Liu JH, McCollum M, Mejia FC, Nishikawa T, Pennington K, Novak Z, De Melo AC, Sehouli J, Klasa-Mazurkiewicz D, Papadimitriou C, Gil-Martin M, Brasiuniene B, Donnelly C, Michelle Del Rosario P, Liu X, Van Nieuwenhuysen E; DUO-E investigators. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. J Clin Oncol. 2023 Oct 21:101200JCO2302132. doi: 10.1200/JCO.23.02132. Epub ahead of print. PMID: 37864337.