Le immunoterapie che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e combattere i tumori hanno rivoluzionato la cura di molti tipi di cancro. Tuttavia, queste terapie, che aumentano la produzione e l'attivazione di cellule immunitarie che uccidono le cellule tumorali, chiamate cellule T, non sono state efficaci nelle forme aggressive di cancro alla prostata e alla vescica. Il campo dell'oncologia ha cercato di capire perché e come far funzionare meglio le immunoterapie in questi tumori, spiega l'autore senior dello studio, Jelani Zarif, Ph.D., Robert E. Meyerhoff Endowed Professor e professore associato di oncologia alla Johns Hopkins. Zarif e i suoi colleghi sospettavano che la colpa fosse dei macrofagi. In alcune condizioni, i macrofagi aiutano i tumori a crescere e sopprimono l'attività delle cellule T, ostacolando la risposta immunitaria ai tumori.
I macrofagi immunosoppressori si affidano all'aminoacido glutammina. Zarif e i suoi colleghi hanno precedentemente dimostrato che le cellule precursori dei macrofagi, chiamate monociti, si sviluppano in macrofagi immunoattivi se vengono coltivate in laboratorio senza glutammina. Al contrario, quando i monociti vengono coltivati con glutammina, diventano macrofagi immuno-soppressori.
Zarif e il suo team hanno ipotizzato che i farmaci che bloccano l'accesso delle cellule immunitarie alla glutammina possano spostare l'equilibrio dei macrofagi verso il tipo immunostimolante e aiutare a ridurre i tumori. Alcuni studi hanno dimostrato che un farmaco chiamato 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), che priva i tumori di glutammina, riduce i tumori che dipendono dalla glutammina per crescere. Ma lo sviluppo di questo farmaco come terapia per il cancro è stato abbandonato decenni fa perché era anche tossico per il sistema gastrointestinale e causava effetti collaterali dannosi.
Zarif ha invece utilizzato un farmaco sperimentale che blocca la glutammina, sviluppato dai coautori dello studio Barbara Slusher, Ph.D., direttore del Johns Hopkins Drug Discovery, e Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ex direttore associato del Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Il farmaco, JHU083, è un tipo di molecola chiamata prodrug che le cellule dell'organismo convertono in un farmaco attivo. In particolare, JHU083 può essere trasformato nella sua forma attiva, che blocca la glutammina, solo all'interno del tumore, impedendogli di causare effetti collaterali dannosi in altre parti del corpo. Gli studi dimostrano che il farmaco restringe i tumori, riduce la diffusione del cancro e aumenta la sopravvivenza negli animali affetti da tumori della pelle, del colon, del sangue e del cervello, nonché da alcuni tumori al seno resistenti ai trattamenti.
"Barbara Slusher e il suo team hanno modificato la chimica del farmaco in modo che possa circolare inattivo in tutto il corpo e che diventi attivo solo quando entra nelle cellule tumorali", spiega Zarif. "Poiché la forma attiva viene rilasciata solo alle cellule tumorali, è possibile somministrare una dose inferiore, riducendo ulteriormente il rischio di effetti collaterali".
Zarif e i suoi colleghi hanno dimostrato che JHU083 blocca l'uso della glutammina nei tumori della prostata e della vescica nei topi, riducendo la crescita tumorale e innescando la morte delle cellule tumorali. Inoltre, ha riprogrammato i macrofagi che sopprimono il sistema immunitario in macrofagi che lo rafforzano. I macrofagi stessi hanno iniziato a distruggere le cellule tumorali. Inoltre, hanno contribuito a reclutare i linfociti T e le cellule natural killer che uccidono il tumore. L'aggiunta di un immunoterapico chiamato inibitore del checkpoint, che potenzia l'attivazione delle cellule T nei tumori, non ha aumentato gli effetti di JHU083. Zarif ha spiegato che ciò è probabilmente dovuto al fatto che nei tumori trattati con JHU083 era già presente una forte attività immunitaria antitumorale.
"JHU083 potrebbe essere una promettente terapia antitumorale per i tumori con macrofagi immunosoppressori e un numero insufficiente di linfociti T", spiega Zarif. "Potrebbe anche essere un agente promettente per i tumori che non rispondono agli inibitori del checkpoint".
Zarif intende collaborare con i colleghi della Johns Hopkins per avviare uno studio clinico su JHU083 in pazienti con tumore della prostata o della vescica resistente al trattamento, per verificare se riduce i tumori e previene le metastasi. Si vuole inoltre continuare a studiare se la combinazione di JHU083 con altri trattamenti ne migliora l'efficacia contro i tumori.
Fonte: Praharaj M, Shen F, Lee AJ, Zhao L, Nirschl TR, Theodros D, Singh AK, Wang X, Adusei KM, Lombardo KA, Williams RA, Sena LA, Thompson EA, Tam A, Yegnasubramanian S, Pearce EJ, Leone RD, Alt J, Rais R, Slusher BS, Pardoll DM, Powell JD, Zarif JC. Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors. Cancer Immunol Res. 2024 May 3. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-1105. Epub ahead of print. PMID: 38701369.