La nuova strategia è “spegnere” la copia del gene in eccesso
Interferenza a RNA: un nuovo approccio terapeutico per la leucodistrofia, rara malattia neurodegenerativa - sulla prestigiosa rivista Brain lo studio guidato dall'Università di Torino. Lo studio guidato dal Prof. Alfredo Brusco fornisce una prova dell’efficacia del “silenziamento allele-specifico”, ponendolo come possibile terapia in tutte le malattie causate da duplicazione di gene.
L’interferenza a RNA (iRNA) è un meccanismo fisiologico presente in tutte le nostre cellule che sfrutta piccole molecole di RNA a doppio filamento per regolare l’espressione genica e proteggerci dagli agenti patogeni. Grazie al lavoro dei Professori Fire e Mello, valso il premio Nobel nel 2006, l’iRNA è stato sfruttato di recente per sviluppare strategie terapeutiche volte a ridurre o spegnere l’espressione di specifici geni, mutati nei pazienti, e causa di malattie genetiche come la corea di Huntington.
Oggi per la prima volta l’iRNA viene proposto come strategia terapeutica per curare malattie genetiche associate alla duplicazione di un gene, ovvero alla presenza di tre copie di un gene, anziché le due fisiologiche, in cui spegnere in maniera specifica la copia “in eccesso” può rappresentare una cura. È il risultato di uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista “Brain” dal gruppo del Prof. Alfredo Brusco (Università di Torino, Dipartimento di Scienze Mediche) in collaborazione con altre università.
Il lavoro è iniziato dallo studio della ADLD (Leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto), una malattia neurodegenerativa con insorgenza nell’età adulta caratterizzata dalla perdita della cosiddetta “sostanza bianca” del sistema nervoso centrale, che si manifesta con disturbi del movimento e gravi alterazioni del sistema nervoso autonomo. L’ADLD è estremamente rara ed è al momento incurabile. La causa genetica è la duplicazione del gene che contiene le istruzioni per produrre la proteina lamina B1 (LMNB1), con conseguente accumulo nelle cellule e neurodegenerazione.
La ricerca ha dimostrato che l’interferenza a RNA può essere sfruttata per spegnere selettivamente una delle tre copie del gene LMNB1, quella in eccesso, e riportare i livelli di lamina B1 alla normalità, evitando in questo modo l’accumulo della proteina e la malattia.
Rispetto all’iRNA, questa strategia allele-specifica (iRNA allele-specifica) non causa il completo spegnimento del gene bersaglio che può essere molto dannoso per le cellule e provocare una patologia più grave di quella che si vuole curare. L’interferenza a RNA allele-specifica è quindi un approccio più sicuro del iRNA, poiché permette di mantenere trascrizionalmente attive le due copie fisiologiche del gene target. Il silenziamento per interferenza allele-specifica rappresenta quindi una possibile opzione terapeutica per l’ADLD e apre nuove prospettive di ricerca nel campo di malattie genetiche causate da duplicazione di gene, anche se il passaggio a vere terapie per i pazienti potrà avvenire solo attraverso sviluppi specifici.
Fonte: Comunicato stampa. Università degli Studi di Torino. 25/06/2019
Giorgio E, Lorenzati M, Rivetti di Val Cervo P, Brussino A, Cernigoj M, Della Sala E, Bartoletti Stella A, Ferrero M, Caiazzo M, Capellari S, Cortelli P, Conti L, Cattaneo E, Buffo A, Brusco A. Allele-specific silencing as treatment for gene duplication disorders: proof-of-principle in autosomal dominant leukodystrophy. Brain. 2019 May 29. pii: awz139. doi: 10.1093/brain/awz139.