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Vaccino per i tumori del pancreas e del colon-retto

Uno studio di fase I pubblicato su Nature Medicine ha evidenziato il potenziale di un vaccino nella prevenzione delle recidive di tumori del pancreas e del colon-retto con mutazione KRAS per i pazienti precedentemente sottoposti a intervento chirurgico.

Tumori del colon-retto e del pancreas con mutazione KRAS

Il cancro del colon-retto (CRC) e l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) rappresentano rispettivamente la seconda e terza causa di morte per cancro, con un trattamento locoregionale standard per la malattia resecabile che comporta una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20% e pochi trattamenti efficaci per la recidiva. Gli inibitori del checkpoint PD1/PDL1 da soli o in combinazione con inibitori CTLA4 sono inefficaci nel PDAC e nel CRC a microsatelliti stabili (MSS), a causa della bassa presenza di linfociti infiltranti il tumore (TILs) specifici per l'antigene e delle mutazioni neoantigeniche rare. Tuttavia, le mutazioni KRAS ampiamente espresse (93% PDAC e 50% CRC) sono considerate bersagli ideali per l'immunoterapia, poiché sono necessarie per la sopravvivenza tumorale. Le terapie basate su cellule T specifiche per mKRAS hanno mostrato risposte positive, ma sono limitate a specifiche mutazioni e alleli HLA, con complicati processi logistici e costi elevati.
ELI-002 2P è una promettente terapia, si tratta di un vaccino composto da tre elementi mirati ai linfonodi. La particolare formulazione permette una distribuzione efficace nei linfonodi, attivando le cellule presentanti l'antigene e stimolando risposte immunitarie robuste. Studi preclinici hanno dimostrato un aumento dell'efficacia del vaccino, con espansione delle cellule T e infiltrazione tumorale, portando all'eradicazione a lungo termine dei tumori solidi con ridotta tossicità sistemica.

Aumento della risposta immunitaria e riduzione dei biomarker tumorali

Lo studio AMPLIFY-201 ha indagato l'efficacia del vaccino ELI-002 2P in 25 pazienti affetti da cancro del colon-retto (CRC) e adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). I pazienti, sottoposti a trattamenti locoregionali definitivi, hanno assunto il vaccino contenente peptidi mKRAS G12D e G12R modificati e CpG-7909 DNA agonistico del recettore Toll-like 9. Lo studio di fase I, multicentrico, in aperto, è stato condotto tra il 4 ottobre 2021 e il 6 settembre 2023 in cinque coorti in sette centri negli Stati Uniti.
La risposta immunitaria è risultata ampia, con un aumento medio di 58 volte rispetto ai valori di base, indicando una forte attivazione delle cellule T specifiche per mKRAS. La durata della risposta è stata valutata fino a 8,5 mesi, mostrando una robusta persistenza delle risposte immunitarie.
L'efficacia del vaccino è stata evidenziata dalla riduzione significativa dei biomarcatori tumorali nel 84% dei pazienti, con un 44% che ha registrato una riduzione del 30%, un 32% del 50%, e un 24% con una completa eliminazione dei biomarcatori.
Nei pazienti con risposte T-cell superiori alla mediana, si è osservato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (RFS). Questi risultati sono particolarmente promettenti considerando che la presenza di ctDNA o livelli persistentemente elevati di CA19-9 dopo la terapia per il tumore al pancreas sono associati a rapida ricaduta e mortalità.
L'associazione tra l'espansione delle risposte immunitarie mKRAS-specifiche indotte dal vaccino e gli esiti clinici è evidente. Pazienti con una risposta T-cell sopra la mediana hanno registrato una significativa riduzione dei biomarcatori tumorali e un aumento della sopravvivenza senza ricadute rispetto a quelli con una risposta T-cell sotto la mediana.

Il vaccino ELI-002 ha un buon profilo di sicurezza

La dose raccomandata è stata di 10 mg, che è stata ben tollerata e ha mostrato riduzioni costanti dei biomarcatori tumorali insieme all'induzione di risposte T-cell specifiche per mKRAS. Anche i pazienti al livello di dose più elevato (10 mg) hanno mostrato entrambe le riduzioni dei biomarcatori tumorali e l'induzione di risposte T-cell specifiche per mKRAS.
La sicurezza del vaccino è stata confermata, con solo effetti collaterali di grado 1-2 e nessun evento grave. Nonostante le potenti risposte immunitarie cellulari indotte, non sono stati osservati effetti collaterali legati alle cellule T, come la sindrome da rilascio di citochine. Inoltre, non sono stati segnalati eventi di sicurezza correlati all'autoimmunità. I principali effetti tossici sono stati di basso grado e locali, comuni con la somministrazione di un vaccino.
Il vaccino ELI-002 2P è stato progettato per massimizzare le risposte T-cell contro neoantigeni mKRAS. L'ampia copertura antigenica e la mancanza di restrizioni HLA suggeriscono un potenziale vantaggio rispetto ad approcci di terapia T-cell adottiva.
La progettazione del trial ha incluso pazienti con MRD, ottimizzando il rapporto T-cell/tumorale. Il vaccino ha dimostrato la capacità di amplificare sia risposte T-cell preesistenti che de novo, suggerendo una promettente attività antitumorale.

Verso la sperimentazione di fase II

L'ELI-002 offre vantaggi pratici come "off-the-shelf",  cioè non deve essere formulato appositamente per ogni individuo, e potenzialmente potrebbe essere utilizzato per sviluppare T-cell specifiche per neoantigeni personalizzati. La combinazione con terapie mirate o immunoterapie potrebbe migliorare ulteriormente gli esiti clinici.
Nonostante le limitazioni dello studio, le osservazioni preliminari sono promettenti, supportando l'avanzamento verso studi di fase II randomizzati. L'ELI-002 si profila come un'opzione potenziale per diversi tumori solidi, dimostrando il ruolo chiave delle risposte T-cell nella terapia antitumorale.
In conclusione, il vaccino ELI-002 2P ha dimostrato sicurezza, immunogenicità e attività anti-tumorale in pazienti con CRC e PDAC, aprendo la strada a ulteriori studi di fase II. L'approfondimento dei dati fornisce una prospettiva dettagliata sulla risposta immunologica e sugli esiti clinici, consolidando l'entusiasmo per il potenziale di questa nuova terapia.


Fonte: Pant S, Wainberg ZA, Weekes CD, Furqan M, Kasi PM, Devoe CE, Leal AD, Chung V, Basturk O, VanWyk H, Tavares AM, Seenappa LM, Perry JR, Kheoh T, McNeil LK, Welkowsky E, DeMuth PC, Haqq CM, O'Reilly EM. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial. Nat Med. 2024 Jan 9. doi: 10.1038/s41591-023-02760-3. Epub ahead of print. PMID: 38195752.